SOBRE HULK Y EL VIRUS DE LA GRIPE (AMINOÁCIDOS VI: HISTIDINA)

El ser humano tiene una obstinada tendencia a caer en cualquier maniqueísmo que se le ponga delante, como un ratón en un cepo. Quizás nuestra propia naturaleza sea dual, regida por la influencia del yin y el yang, del sol y de la luna, y por eso tendemos a clasificar el mundo que nos rodea en blanco o negro, bueno o malo, arriba o abajo, grande o pequeño… Es cierto que es tarea de artistas y filósofos hacer ver que entre un concepto y su antónimo hay una riqueza enorme, que los matices intermedios pueden ser más bellos que los extremos, pero mientras los descubrimos somos quijotes o sanchos, bellas o bestias, güelfos o gibelinos, místicos o empíricos… La historia y la ficción están llenos de ejemplos, pero me referiré a uno que me es especialmente simpático, nacido a la sombra del Dr. Jeckyll y Mr. Hyde, para arribar al aminoácido de hoy.

Este personaje dual nació en los años 60 en la factoría Marvel, de la mano del prolífico Stan Lee, y se llama “Hulk” (cuando yo leía los comics de Marvel, en mi tierna infancia, se llamaba “La Masa”… Lo de “Hulk” vino después, en los años 70, con la serie de televisión). Como todo el mundo sabe, pues el personaje pertenece a la iconografía pop del siglo XX, Hulk es el alter ego del sabio Doctor Bruce Banner. Debido a un accidente durante unas pruebas nucleares, el Dr. Banner se vio expuesto a una dosis extraordinariamente alta de rayos gamma, lo que causó en su organismo unos efectos insospechados. Cuando se veía sometido a una gran presión o estrés ambiental (si se enfada, si se le causa un dolor físico o psicológico, si es consciente de una injusticia…) sufría una transformación asombrosa: el bueno y pacífico Dr. Banner ganaba volumen, crecía poderosamente su musculatura –que siempre acababa rasgando sus vestiduras–, su fuerza se multiplicaba y la mente del eminente científico se tornaba primaria e infantil –aunque siempre dominada por un sui generis sentido de la justicia– y, sobre todo, su piel adquiría un característico color verde…

En un ejercicio metafórico sin precedentes, y no sé si muy afortunado, voy a comparar a Hulk con el virus de la gripe, que tanta tinta está haciendo correr durante los últimos meses. Como todos los virus, éste carece de mecanismos propios para la reproducción. Es simplemente un agregado molecular compuesto por proteínas que encierran un “corazón” (de ARN, en este caso) y que está envuelto en un “abrigo” de fosfolípidos y proteínas semejante a una membrana plasmática celular. Hay dos tipos de proteínas en su abrigo membranar: la hemaglutinina (H), de la que existen 16 posibles variantes (H1, H2, H3…) y la neuraminidasa (N) con nueve variantes (N1, N2, N3…). La combinación de tipos de proteínas nos dará el nombre de las distintas cepas virales posibles: H7N5, H3N2… o el protagonista de este año, H1N1.

El virus es un tipo normal, nada peculiar, un Bruce Banner cualquiera que pasea por el ambiente, traído y llevado en microgotitas de saliva. Accidentalmente llega a las vías respiratorias de una persona donde una célula lo engulle y lo introduce en su citoplasma dentro de un endosoma –una vesícula de endocitosis–, sometiéndolo a un estrés ácido (pues el pH de esta vesícula está lleno de enzimas ácidos que intentan destruirlo, digerirlo)… El virus Banner, así confinado y torturado, se transforma en un Hulk peligroso, une su membrana a la del endosoma y se libera en el interior del hialoplasma: comienza el ciclo de replicación viral…

El artífice de esta transformación es el aminoácido histidina.
Esta es la forma del radical cíclico del aminoácido a pH neutro. Cuando el pH se acidifica, el radical se ioniza, cargándose positivamente:

Entre la carga positiva de la histidina (y otros aminoácidos básicos) y la negativa de aminoácidos ácidos también ionizados (como el ácido aspártico o el glutámico, del que ya hemos hablado) se establecen fuerzas de atracción que obligan a la proteína a modificar su forma: es esta nueva conformación tridimensional la que induce la fusión de las membranas viral y endosómica, liberando la cápsida del virus en el citoplasma y comenzado su maquinaria molecular de reproducción…
El medicamento oseltamivir (que se ha hecho famoso bajo su nombre comercial “Tamiflù”) actúa bloqueando las histidinas para que no puedan unirse a los aminoácidos ácidos y evitar que la neuraminidasa adquiera su forma infectiva: inhibe la transformación de Banner en Hulk. El virus contraataca inventando una mutación en la que sustituye ciertas histidinas por tirosina: el Tamiflú no tiene dónde actuar y el virus se hace resistente: la batalla, por tanto, continúa...

El aminoácido histidina fue descubierto por el bioquímico alemán Albrect Kossel, un pionero en la investigación de los ácidos nucleicos y de las proteínas, en 1896. Kossel nació en una familia de clase alta: su padre, un influyente banquero, fue cónsul de Prusia. Estudió en la Universidad de Estrasburgo y desempeñó su labor didáctica y científica en Berlín, Marburgo y Heidelberg . Recibió el premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1910 (el mismo año que se concedió el Nobel de Física a Van der Waals cuyo nombre, indirectamente, también aparece asociado a la estructura tridimensional de las proteínas, merced a las fuerzas de atracción entre radicales de aminoácidos apolares conocidas como enlaces de Van der Waals).
Kossel, que estudiaba la composición molecular del núcleo de las células en una época en que no estaban muy claras ni su naturaleza ni su función. Entonces se creía que el contenido del núcleo era una sustancia única llamada “nucleína”; Kossel descubrió que, en realidad, la nucleína constaba de dos fracciones, una proteínica y otra formadas por ciertos ácidos. Aisló estos ácidos de células del timo y procedió a su caracterización molecular, descubriendo así las bases pirimidínicas “timina” y “citosina” (la adenina y la guanina eran ya conocidas anteriormente). Trabajando con material nuclear de células que tuviesen una elevada relación Volumen núcleo/Volumen citoplasma (gran núcleo con relación al total del citoplasma), como son los espermatozoides, que obtenía del esperma de esturión, Kossel se centró en el estudio de la fracción de la nucleína que a él le parecía biológicamente más importante: las proteínas. Algunas de éstas, de carácter muy básico (debido a su elevado contenido en lisina y arginina), estaban unidas fuertemente al ácido nucleico, formando algo así como el “tejido del núcleo”, (quizás por esta razón las llamó “histonas” -del griego “hystos”, tejido-; o tal vez escogió el nombre como referencia al que había sido objeto de muchos de sus estudios y publicaciones, los tejidos humanos y su investigación microscópica).En el estudio de los aminoácidos que componen estas proteínas, Kossel descubrió uno desconocido hasta entonces, al que bautizó como “histidina”.
Según escribe José María Valpuesta en su ameno y riguroso libro “A la búsqueda del secreto de la vida – Una breve historia de la biología molecular” (Ed. Hélice. Madrid, 2008):

"Kossel fue un tipo afable, dedicado fundamentalmente a la Ciencia, y un firme partidario de su internacionalización. En el periodo previo a la I Guerra Mundial y durante ella, a diferencia de muchos de sus colegas, se negó a seguir los dictados de los políticos. En un momento determinado, se le pidió que declarase a la opinión pública que la alimentación de la población alemana era correcta, a pesar de la evidentes limitaciones forzadas por el bloqueo de los aliados, pero él se negó:

“Prefiero verme forzado a empuñar un fusil que decir que una mentira es verdad”.

Su actitud le acarreó problemas en su país, pero también el reconocimiento intermnacional una vez que la Guerra hubo finalizado”.

Su hijo Walter, también químico de renombre, estableció la teoría de la estabilidad de los ocho electrones en la capa más externa del átomo… Una prueba de que la inteligencia (pero también el tesón, al amor por el trabajo, la capacidad de entusiasmo…) tiene una base en el ADN al que tantas horas dedicó Albrecht Kossel.